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Mutación en receptor lipídico promueve la obesidad

Estudio realizado en ratones deficientes para el receptor GPR120 da claves sobre el balance energético en humanos.

Fatmouse

La obesidad es un grave problema que afecta a la humanidad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es el quinto factor de muerte en el mundo, cobrando 2.8 millones de vidas al año debido a su relación con otras patologías como la diabetes, cánceres y algunos problemas cardiacos. Las causas son muchas, desde desórdenes alimenticios (ingesta de comidas hipercalóricas) hasta problemas fisiológicos y predisposiciones genéticas, que se resumen en un desequilibrio energético: se gasta menos energía de las que se consume.

En un reciente estudio publicado el 19 de Febrero en Nature, investigadores de la Universidad de Kioto (Japón) y del Centro Internacional de Investigaciones Científicas (Francia), han descubierto que ratones deficientes para la proteína receptora de ácidos grasos libres GPR120 desarrollan obesidad cuando son alimentados con una dieta rica en grasas. Además, la mutación de esta misma proteína en humanos aumenta el riego de obesidad.

Los ácidos grasos son una importante fuente de energía y actúan como moléculas señalizadoras en diversos procesos celulares. Para que cumplan su función adecuadamente deben ser reconocidos por unas moléculas receptoras ubicadas en la superficie de las células. Uno de estos receptores es el GPR120 y se encarga de reconocer los ácidos grasos insaturados libres de cadena larga que circulan por la sangre.

Estudios previos han demostrado la importancia del GPR120 en la formación del tejido adiposo, la regulación del apetito y la preferencia por las comidas, por lo que podría cumplir un rol importante en el desarrollo de la obesidad. Entonces, para evaluar esta hipótesis, los investigadores liderados por el Dr. Philippe Froguel usaron dos tipos de ratones, uno sano y el otro deficiente para el receptor GPR120.

Cuando los ratones fueron alimentados con dietas normales (13% de grasa), sus masas corporales fueron bastante similares. Sin embargo, cuando los alimentaron con dietas ricas grasas (60% de grasa), los ratones deficientes para el receptor GRP120 pesaban un 10% más que sus compañeros sanos y su gasto de energía en reposo fue menor, especialmente cuando eran jóvenes —de viejos no mostraron diferencias— explicando así la ganancia de peso.

Al analizar el cociente respiratorio (cantidad de CO2 producido por O2 consumido en un periodo de tiempo), los investigadores observaron que valores en los ratones GPR120-deficientes eran muy bajos, indicando que la glucosa no era utilizada adecuadamente. La causa fue una falta de sensibilidad a la insulina (hormona clave en la utilización de la glucosa), que a su vez provocó problemas de diferenciación de los adipocitos blancos (células encargadas de almacenar las grasas) y la síntesis de otros ácidos grasos como el C16:1n7 palmitoleato, una hormona lipídica que comunica el tejido adiposo con el hígado e importante para mantener la homeostasis metabólica.

Otra observación interesante fue que los adipocitos blancos y el hígado de los ratones GRP120-deficientes tenían un volumen superior al normal; así como también hubo un incremento en los niveles de lipoproteínas de alta y baja densidad (HDL y LDL), colesterol, aminotransferasas y leptina en la sangre, todas ellas asociadas con la obesidad.

Los datos obtenidos en ratones fueron contundentes. Sin embargo, ¿ocurrirá lo mismo en humanos? Para responder a esta interrogante, Froguel y analizaron las secuencias genéticas del receptor GPR120 en 320 franceses obesos (tanto niños como adultos), hallando dos versiones mutantes que lo inactivaban, siendo el cambio de una Histidina por una Arginina en la posición 270 la más frecuente.

Luego, buscaron estas mismas mutaciones en 6,942 individuos obesos y 7,654 sanos de origen europeo, observando que su presencia era más frecuente en las personas obesas. Este resultado indica que una deficiencia en el receptor GPR120 aumenta el riesgo a desarrollar obesidad en humanos.

Este estudio nos ha dado evidencias del rol como que cumple el sensor lipídico GPR120 en el desarrollo de la obesidad, tanto en ratones como en humanos. Si bien los efectos fisiológicos y metabólicos sólo han sido observado en ratones, es probable que en los humanos sean relativamente parecidos y nos ayudaría a explicar por qué una dieta rica en grasas, tal como se da en muchas ciudades del mundo, influye en la obesidad temprana (niños y adolescentes). No hay dudas que se a abierto una nueva línea de investigación en este tema.


Referencia:

ResearchBlogging.orgIchimura, A., Hirasawa, A., Poulain-Godefroy, O., Bonnefond, A., Hara, T., Yengo, L., Kimura, I., Leloire, A., Liu, N., Iida, K., Choquet, H., Besnard, P., Lecoeur, C., Vivequin, S., Ayukawa, K., Takeuchi, M., Ozawa, K., Tauber, M., Maffeis, C., Morandi, A., Buzzetti, R., Elliott, P., Pouta, A., Jarvelin, M., Körner, A., Kiess, W., Pigeyre, M., Caiazzo, R., Van Hul, W., Van Gaal, L., Horber, F., Balkau, B., Lévy-Marchal, C., Rouskas, K., Kouvatsi, A., Hebebrand, J., Hinney, A., Scherag, A., Pattou, F., Meyre, D., Koshimizu, T., Wolowczuk, I., Tsujimoto, G., & Froguel, P. (2012). Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human Nature DOI: 10.1038/nature10798

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