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Un futuro incierto en el tratamiento del Síndrome de Rett

El Síndrome de Rett es una enfermedad neurológica congénita que afecta a una de cada 10,000 personas en el mundo, principalmente a mujeres. Esta enfermedad se caracteriza por que la persona presenta comportamientos autistas, anormalidades cognitivas y motoras, y un crecimiento y desarrollo lento del cerebro durante la infancia.

Lo síntomas de este síndrome empiezan a notarse desde los primeros años de vida, principalmente entre los dos y cuatro años. En la mayoría de los casos, la enfermedad se debe a mutaciones en el gen Mecp2, el cual codifica para un potente regulador epigenético encargado de metilar ciertos genes. Las metilaciones funcionan a manera de interruptores genéticos: cuando un gen es metilado, es inactivado. Así que en el Síndrome de Rett, muchos de los genes envueltos en el desarrollo del sistema nervioso no son ‘apagados’ cuando deberían serlo, generando graves problemas neurológicos.

Entonces, ¿si tuviéramos la capacidad de reactivar la función del gen Mecp2, se podría revertir el desarrollo de la enfermedad?. En el año 2007, Guy et al. reactivaron el gen Mecp2 en ratones carentes de él y observaron que los síntomas neurológicos podían ser revertidos. Pero, lo que no se sabía era si bastaba con reactivar el gen en durante los primeros días de vida del ratón para prevenir el desarrollo de la enfermedad una vez lleguen a ser adultos.

En un artículo publicado en el último número de Science, el estudiante de doctorado Christopher McGraw y colaboradores del Instituto de Investigaciones Neurológicas Jan y Dan Duncan (Houston, EEUU) usaron ratones modificados genéticamente para suprimir la expresión del gen Mecp2 cuando se les administraba una dosis de tamoxifen. Estos ratones —a los cuales llamaron AKO— servirían para ver si la inactivación del gen en las etapas adultas tendrían algún efecto sobre el desarrollo de la enfermedad.

Cuando los ratones estaban ya completamente maduros —a los 60 días de edad— McGraw et al. inactivaron el gen Mecp2. A las 10 semanas de haber sido inactivado el gen, los ratones AKO presentaban los síntomas típicos de la enfermedad, además, su comportamiento y su capacidad de aprendizaje fue similar a la de los ratones que no tenían el gen Mecp2 (ratones MECP2-KO). Con esto demostraron que existen ciertos genes que son regulados por la MECP2 cuando el sistema nervioso ya está maduro.

De los diez genes que se veían afectados en los ratones MECP2-KO, la expresión de cuatro se veían significativamente alterados, lo que indicaría que estos genes tienen una función importante en el buen funcionamiento y mantenimiento del sistema nervioso adulto. Por otro lado, tanto los ratones AKO como los MECP2-KO murieron prematuramente.

Lamentablemente, estos resultados no son muy alentadores para la búsqueda de un tratamiento genético efectivo para el síndrome de Rett. Al parecer, no basta sólo con que el regulador MECP2 esté activo durante el desarrollo del sistema nervioso, ya que los ratones AKO demostraron que MECP2 también en completamente funcional en el sistema nervioso adulto, lo que indicaría que si se desarrolla un tratamiento basado en la reactivación del gen Mecp2, éste debería ser administrado de por vida, generando una dependencia y aumentando significativamente los costos.


Referencia:

ResearchBlogging.orgMcGraw, C., Samaco, R., & Zoghbi, H. (2011). Adult Neural Function Requires MeCP2 Science, 333 (6039), 186-186 DOI: 10.1126/science.1206593

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