Ir al contenido principal

Se identifican mutaciones asociadas a la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer de sangre que se caracteriza por un aumento incontrolado de linfocitos B anormales, los cuales se diseminan por la sangre, los nódulos linfáticos y hasta puede alcanzar a otros órganos. Debido a que el conteo de linfocitos B normales disminuye, el sistema inmunitario se ve completamente afectado. Un grupo internacional de investigadores liderados por el Dr. Xose Puente de la Universidad de Oviedo, han encontrado una serie de mutaciones asociadas a la LLC según un artículo [Open Access] publicado ayer en Nature.

LLC

La LLC se caracteriza por ser de dos tipos dependiendo si los genes de las inmunoglobulinas (IGMV) están mutadas o no. Puente et al. primero tomaron cuatro muestras de células de pacientes con LLC—dos de cada tipo— y secuenciaron todo su genoma a través del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer identificando alrededor de 1000 mutaciones somáticas, el cual es un número mucho más bajo comparado con otros carcinomas.

De todas estas mutaciones, 46 de ellas cambiaban la secuencia proteica de 45 genes, los cuales no habían sido asociados a la LLC previamente. Estas nuevas mutaciones captaron el interés de los investigadores. De estos 45 genes, se analizaron 26 a profundidad, ya que estos llegaban a expresarse a ARN mensajero, por lo tanto, su probabilidad de tener algún efecto biológico es mayor.

Los investigadores analizaron estas 26 mutaciones en muestras de sangre de 169 pacientes, tanto con la LLC-IGMV mutada, como no mutada. Los resultados mostraron que habían 4 genes que presentaban las mutaciones de manera recurrente: notch1, xpo 1, myd88 y klhl6. Los dos primeros estaban asociados principalmente con el tipo LLC-IGMV no mutados, mientras que los dos últimos estaban asociadas con el tipo LLC-IGMV mutado.

notch1 está asociado a la difusión de las células B de los linfomas ya que posee una isoforma de la proteína NOTCH1 defectuosa pero mucho más estable, además esta relacionado con la expresión diferencial de 23 de los 45 genes mutados.

La mutación en myd88 también se encuentra asociada a otras neoplasias linfoides. Este gen participa en la expresión de las interleucina-1 (IL-1) y los receptores tipo Toll (TLR). Estas dos proteínas están directamente relacionados con la respuesta inmune. La mutación del gen myd88 provoca un incremento entre 5 y 150 veces más de receptores antagonistas a IL-1, IL-6 y quimiocinas. También hay una alta producción de citocinas lo que genera un secuestro de macrófagos y linfocitos T por parte de las células B cancerosas, promoviendo su supervivencia. Por otro lado, la expresión de los TLR también promueve la proliferación celular y las protege de la apoptosis (muerte celular programada). Si bien la LLC afecta a personas de edad avanzada, la mutación myd88 está asociada a casos de pacientes más jóvenes.

La exportina-1 es la encargada del transporte de proteínas y ARN mensajero desde el núcleo hacia el citoplasma. Al estar mutada, este proceso se ve afectado y la célula pierde su capacidad de generar los anticuerpos, deteriorando el sistema inmunitario.

Finalmente la mutación del gen klhl6 está involucrado con la maduración de los lifocitos B en los centros germinales (lugar donde se producen los linfocitos B y los anticuerpos). Este mutante también afecta al funcionamiento del sistema inmunitario.

Todos estos genes mutados generan un microambiente ideal para que las células B anormales se desarrollen y diseminen, así que los investigadores piensan que serían buenos candidatos para el desarrollo de exámenes genéticos que permitan detectarlos a tiempo. Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones en los pacientes con CLL no es tan alta, 12.2, 2.9, 2.4 y 1.8% para notch1, myd88, xpo1 y klhl6, respectivamente. Esta baja frecuencia no ayudaría mucho para el desarrollo de test genéticos ya que no se presentan en la mayoría de los casos.


Referencia:

ResearchBlogging.orgXose S. Puente, & et al. (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia Nature DOI: 10.1038/nature10113

Comentarios

Entradas más populares de este blog

Pruebas rápidas y moleculares para COVID-19

Desde que se anunció la adquisición de más de un millón de "pruebas rápidas" para detectar personas con COVID-19, a fines de marzo, estuvieron en el ojo de la tormenta. Diversos científicos se manifestaron a favor o en contra de ellas, tanto en televisión como en redes sociales. El público general también tomó posición, más basada en simpatías políticas que en ciencia. Aquí les hago un resumen para entender de qué va todo esto.
Definamos conceptos "Pruebas moleculares" es un nombre genérico empleado para referirnos a los análisis basados en ácidos nucleicos, que puede ser de ADN o ARN. Por ejemplo, una prueba de paternidad es una prueba molecular. Se analiza el ADN del presunto padre y del hijo(a), para ver si comparten los mismos marcadores genéticos (fragmentos de ADN que son heredados). En el caso del coronavirus (SARS-CoV-2), la prueba molecular detecta marcadores genéticos en su ARN (otra molécula que también puede codificar la información genética).

La prueb…

¿Qué fue del estudio más grande sobre la seguridad de los transgénicos?

La tarde del 11 de noviembre de 2014, en un hotel londinense, se anuncia el lanzamiento de "Factor GMO", el experimento a largo plazo más extenso y detallado jamás realizado sobre un alimento transgénico y su plaguicida asociado.


Con un costo estimado de 25 millones de dólares, el estudio buscaba aportar —con una solidez sin precedentes— valiosa información para permitir a las autoridades reguladoras, los gobiernos y la población general, responder si es seguro el consumo de Organismos Genéticamente Modificados (OGM) o la exposición a su herbicida asociado en condiciones reales.

El experimento —que se llevaría a cabo en un laboratorio secreto en el territorio ruso para evitar cualquier injerencia externa— consistía en someter a 6.000 ratas de laboratorio a diversas dietas basadas en el maíz transgénico NK603 y su herbicida asociado (RoundUp), cuyo principio activo es el glifosato. Es similar al famoso estudio realizado Guilles-Eric Seralini, pero a mayor escala. Solo para re…

Cuando los antioxidantes promueven el cáncer

Hemos comentado muchas veces que las Especies Reactivas del Oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) están involucrados con el envejecimiento y con el desarrollo del cáncer. Esto se debe a que los ROS son altamente reactivos, por lo tanto, son capaces de dañar el ADN generando mutaciones. Por suerte existen los antioxidantes, quienes son los encargados de atrapar los ROS y mantenerlos en niveles que no generen daño alguno. Sin embargo, un grupo internacional de investigadores liderados por la Dra. Gina DeNicola del Instituto de Investigaciones de Cambridge revelaron que el factor de transcripción encargado de activar los genes que nos protegen de los ROS, también puede favorecer el desarrollo de ciertos tumores según un artículo publicado ayer en Nature.Normalmente, cuando las células son sometidas a un estrés fisiológico o sufren de algún tipo de daño genético, se activan una serie de genes y factores de transcripción que, de manera coordinada, regulan el funcionamiento de la célula, …