Ir al contenido principal

Cuando una célula es transformada en otra—de fibroblasto a hepatocito

Los hepatocitos son las células que conforman el hígado, uno de los principales órganos del cuerpo y el más difícil de reemplazar, tanto por la falta de donantes como por la alta tasa de rechazo del órgano trasplantado. Naturalmente, los hepatocitos se diferencian a partir de las células hepáticas progenitoras; sin embargo, un par de científicos japoneses de la Universidad de Kyushu han logrado convertir células del fibroblasto de ratones en células hepáticas a través de la combinación de dos factores de transcripción según reportaron ayer en Nature.

© Sebastian Kaulitzki - Fotolia.com

Lo que hicieron Sayaka Sekiya y Atsushi Suzuki fue primero seleccionar 12 genes involucrados en la diferenciación de las células hepáticas para luego introducirlos en células embrionarias del fibroblasto de ratones (MEF: Mouse Embryonic Fibroblasts) y finalmente ver si eran capaces de convertirlas en hepatocitos. De los 12 genes seleccionados, la combinación de dos de ellos —la Hnf4a con Foxa1, Foxa2 o Foxa3— fueron los que lograron hacerlo, aunque a una baja tasa —sólo el 0.3% de las MEF lograron ser transformadas en hepatocitos.

A estas células hepáticas obtenidas por esta vía las llamaron iHep (Hepatocitos inducidos), los cuales demostraron ser completamente funcionales: expresaban las proteínas propias de los hepatocitos (Ej.: la E-caderina y la albúmina), almacenaban grandes cantidades de glucógeno (característica propia de los hepatocitos maduros), tenían la capacidad de asimilar las lipoproteínas de baja densidad (LDL), metabolizaban fármacos, por nombrar sólo algunas características. También se observó la presencia de colangiocitos —células que forman el conducto biliar— aunque los investigadores no saben cómo llegaron a diferenciarse.

En 1996, Overturf et al. lograron regenerar los hígados de ratones mutantes deficientes para el gen Fah —responsable de la tirosinemia— a través del uso de hepatocitos maduros de ratones sanos. La tirosinemia es una enfermedad metabólica que se caracteriza por la incapacidad del hígado de degradar la tirosina, aumentando sus niveles en el cuerpo llegando a provocar la muerte. Entonces, Sekiya & Suzuki quisieron hacer este mismo experimento, pero esta vez usando los hepatocitos inducidos. Los resultados fueron favorables, los iHep pudieron regenerar el hígado de la misma manera como lo hicieron los hepatocitos maduros y los ratones aumentaron su esperanza de vida de 27 días a 10 semanas.

Por si fuera poco, Sekiya & Suzuki lograron regenerar el hígado de ratones mutantes a partir de fibroblastos embrionarios de ratones mutantes. Para ello insertaron —a parte de los genes Hnf1a y Foxa3— el gen Fah sano en los MEFs mutantes, logrando generar iHep sanos. También pudieron regenerar el hígado de un ratón mutante macho usando los iHep provenientes de fibroblastos de ratones hembras sanas. De esta manera, los investigadores demostraron el potencial uso terapéutico de esta técnica ya que los iHep son funcional y morfológicamente similares a los hepatocitos naturales. Además, usando la ingeniería genética, Sekiya & Suzuki lograron corregir los errores genéticos hepáticos antes de trasplantarlos.

hepatocyte-conversion

Debido a que para extraer los MEF de los embriones de los ratones se necesita quitar todos los órganos del sistema digestivo, incluyendo el hígado, cabe la posibilidad que los MEF obtenidos puedan estar contaminados con células progenitoras hepáticas, y sean estas en realidad las responsables de la formación de las iHep. Para descartar esta hipótesis, los investigadores usaron fibroblastos dérmicos extraídos de la piel de ratones adultos y les insertaron los genes Hnf1a y Foxa3. Estos fibroblastos también tuvieron la capacidad de producir iHep y regenerar los hígados de los ratones mutantes al gen Fah. De esta manera pudieron demostrar dos cosas: la formación de las células hepáticas inducidas no se debe a una contaminación con células hepáticas progenitoras y que se pueden usar tanto fibroblastos embrionarios como adultos para generar los iHep.

Esto último es muy importante ya que, si se quiere hacer lo mismo en humanos, no se requeriría el uso de células embrionarias. El uso de células embrionarias trae consigo un problema ético porque se tiene que destruir el embrión para poder obtener las células requeridas, lo que indicaría, según las leyes actuales, matar a un ser humano.

Sin dudas hay un gran avance en estas técnicas de transdiferenciación —transformar una célula diferenciada en otra célula diferenciada— ya que hace unas semanas vimos que Pang et al. lograron transformar una célula de la piel en una neurona. Con el paso de los años veremos que la medicina regenerativa en base a las células madre inducidas a pluripotencia (iPSC) y a la transdiferenciación serán parte fundamental de la reconstrucción de órganos dañados como el hígado (debido a la cirrosis o la hepatitis), el corazón (tras un ataque cardiaco), etc.


Referencia:

ResearchBlogging.orgSekiya, S., & Suzuki, A. (2011). Direct conversion of mouse fibroblasts to hepatocyte-like cells by defined factors Nature DOI: 10.1038/nature10263

Esta entrada participa en el V Carnaval de Biología celebrado en Feelsynapsis.

carnava_biologia_300

Comentarios

Entradas más populares de este blog

Pruebas rápidas y moleculares para COVID-19

Desde que se anunció la adquisición de más de un millón de "pruebas rápidas" para detectar personas con COVID-19, a fines de marzo, estuvieron en el ojo de la tormenta. Diversos científicos se manifestaron a favor o en contra de ellas, tanto en televisión como en redes sociales. El público general también tomó posición, más basada en simpatías políticas que en ciencia. Aquí les hago un resumen para entender de qué va todo esto.
Definamos conceptos "Pruebas moleculares" es un nombre genérico empleado para referirnos a los análisis basados en ácidos nucleicos, que puede ser de ADN o ARN. Por ejemplo, una prueba de paternidad es una prueba molecular. Se analiza el ADN del presunto padre y del hijo(a), para ver si comparten los mismos marcadores genéticos (fragmentos de ADN que son heredados). En el caso del coronavirus (SARS-CoV-2), la prueba molecular detecta marcadores genéticos en su ARN (otra molécula que también puede codificar la información genética).

La prueb…

Ozono por el culo

La insuflación rectal de ozono, que en términos coloquiales es ozono por el culo (OxC, de forma abreviada), es una forma de ozonoterapia. Según sus promotores, esta terapia "es muy potente en cuanto a la eliminación de gérmenes intestinales como virus, bacterias, protozoos, hongos, etc ". Incluso pidieron a la Organización Mundial de la Salud que lo usaran para el tratamiento del Ébola. Según Ozonomédica, la ozonoterapia, en general, "es una eficaz alternativa en el tratamiento y control de muchas patologías y enfermedades crónicas" que incluso "puede retrasar o evitar la aparición de diabetes, cáncer, artritis, artrosis, entre otras".

Sin embargo, de acuerdo con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el ozono es un gas tóxico sin alguna aplicación médica conocida. Si bien es cierto, el ozono nos protege de la peligrosa radiación ultravioleta (capa de ozono) y puede tener una actividad bactericida (mata …

¿Qué fue del estudio más grande sobre la seguridad de los transgénicos?

La tarde del 11 de noviembre de 2014, en un hotel londinense, se anuncia el lanzamiento de "Factor GMO", el experimento a largo plazo más extenso y detallado jamás realizado sobre un alimento transgénico y su plaguicida asociado.


Con un costo estimado de 25 millones de dólares, el estudio buscaba aportar —con una solidez sin precedentes— valiosa información para permitir a las autoridades reguladoras, los gobiernos y la población general, responder si es seguro el consumo de Organismos Genéticamente Modificados (OGM) o la exposición a su herbicida asociado en condiciones reales.

El experimento —que se llevaría a cabo en un laboratorio secreto en el territorio ruso para evitar cualquier injerencia externa— consistía en someter a 6.000 ratas de laboratorio a diversas dietas basadas en el maíz transgénico NK603 y su herbicida asociado (RoundUp), cuyo principio activo es el glifosato. Es similar al famoso estudio realizado Guilles-Eric Seralini, pero a mayor escala. Solo para re…