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Las mutaciones silenciosas también pueden afectar la expresión de un gen

Todas las proteínas de nuestro cuerpo están formadas por una combinación de 20 aminoácidos, el cual está determinado por la secuencia de nucleótidos (A, T, C y G) al que conocemos como gen. Pero, ¿cómo podemos hacer para que un código de 4 letras me permitan elaborar uno de 20 letras? La única forma sería combinándolas.

Entonces, si tomamos un nucleótido para un aminoácido,sólo podríamos obtener 4 combinaciones diferentes que me codificarán para 4 aminoácidos (#A=4^1); si tomamos dos nucleótidos para un aminoácido podríamos obtener 16 combinaciones diferentes para 16 aminoácidos (#A=42). Entonces, para poder cubrir los 20 aminoácidos, debemos tomar grupos de tres nucleótidos. Sin embargo, el número de combinaciones diferentes que podremos obtener será de 64 (#A=43); entonces, cada aminoácido podrá estar codificado por más de una combinación. Cada combinación de 3 nucleótidos o triplete se le conoce como codón, y el grupo de aminoácidos codificados por cada codón se le conoce como código genético. Es por esta razón que se dice que el código genético es degenerado, porque un mismo aminoácido puede ser codificado por más de un codón.

En cuanto a las mutaciones, si cambiamos un nucleótido por otro, la combinación del triplete cambia, por lo tanto podría codificar para un aminoácido diferente al original, provocando que la proteína expresada sea generalmente defectuosa.  Pero, como hay aminoácidos que pueden ser codificados por más de un codón, un claro ejemplo es la leucina que puede ser codificado por 6 codones (TTA, TTG, CTT, CTC, CTA y CTG), habrán mutaciones, por ejemplo un cambio de C por T (CTT<->TTG), que no provocarán un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína,  y esta seguirá funcionando normalmente. A estas mutaciones se les llaman 'sinónimas' o 'silenciosas'

Es debido a esto que las mutaciones silenciosas no son consideradas como posibles causantes de enfermedades genéticas, ya que no hay ningún cambio en la proteína resultante. Además, en nuestro genoma existen muchas de estas mutaciones silenciosas, las cuales no nos generan daño alguno. Esto se debe a que la misma selección natural se encarga de eliminar las mutaciones desfavorables; y las mutaciones silenciosas, al no generar un cambio desfavorable en la proteína, no estarían sujetas a la selección natural. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que las mutaciones silenciosas pueden llegar a ser muy perjudiciales. Esto se debe que, cada nucleótido tiene una diferente estructura química, los enlaces químicos se dan en lugares específicos, es por esta razón sólo la Adenina puede complementarse con la Timina y la Guanina con la Citosina. Además, todos los genes están regulados y sólo son expresados cuando la célula lo requiera.

La regulación de la expresión genética se da en muchos puntos. Por ejemplo, en las células hay pequeñas secuencias de ARN con la capacidad de unirse a regiones específicas del ARN mensajero (ARNm) —por ser complementarias a ellas— formando cadenas dobles que son propensas al ataque de las nucleasas (enzimas que coran el ADN). Estas pequeñas secuencias de ARN se llaman microARNs. Por otro lado, los microARNs también pueden unirse a otras regiones específicas del ARNm, bloqueando su ingreso al ribosoma, donde es traducido a proteína. Estos dos mecanismos evitan que un determinado gen sea expresado, y sólo lo harán cuando está ausente el microARN o cuando el microARN no tenga la capacidad de unirse al ARNm. Entonces, si cambiamos un nucleótido por otro de un codón, así no cambie el aminoácido que codifique, puede afectar su unión a un microARN, y será expresado cuando no debería hacerlo. Entonces, la mutación silenciosa no será tan silenciosa como debe de ser.

Por otro lado, ciertos organismos tienen preferencia por un tipo de codón para codificar un aminoácido, a esto se le conoce como 'uso de codón'. Esto quiere decir que de los 6 codones disponibles para la leucina, se  usará preferentemente uno de ellos. Entonces, si ocurre una mutación silenciosa, se cambiará el codón normal por uno menos frecuente. Esto podría generar un error en la traducción o podría volverla más lenta.

No olvidemos también que las secuencias de ARN pueden formar estructuras secundarias y terciaras, se pueden plegar dependiendo de su secuencia, y este es otro mecanismo de control de la expresión genética. Si cambiamos un nucleótido por otro en una mutación sinónima, podríamos afectar el plegamiento del ARNm y afectar su traducción.

Entonces, por todas estas razones, ¿las mutaciones silenciosas podrían estar involucradas en el desarrollo de ciertas enfermedades? Es muy probable, y más ahora que científicos franceses liderados por el Dr. Patrick Brest encontraron que una mutación silenciosa en el gen irgm está muy relacionada con la enfermedad de Crohn según reportaron en Nature Genetics.

La enfermedad de Crohn es un desorden inflamatorio de los intestinos y está influenciado por muchos genes y hasta por nuestra microbiota intestinal. Cuando hay una infección en el intestino, este se inflama y el epitelio empieza a expresar un microARN llamado miR-196, aumentando su concentración considerablemente. Este microARN tiene la capacidad de unirse a una región específica del ARNm del
gen igrm, reprimiendo su expresión. La proteína IRGM está relacionada directamente con la eliminación de bacterias intracelulares que habitan en los intestinos. En el caso de la enfermedad de Crohn, la persistencia de las bacterias dentro de las células es una de sus principales características y causa de inflamación.

El gen igrm tiene dos variantes silenciosas en el codón que codifica para la leucina: CTG y TTG. La versión con C es la normal y la más ancestral de las dos; mientras que la versión con T está asociada al desarrollo de la enfermedad de Crohn en poblaciones europeas. Esto se debe a que el microARN tiene una mayor preferencia por la versión con C —ya que se complementa correctamente con ella —formando una región de cadena doble (ARNm-miR-196). Este complejo de doble hebra es el responsable de reducir los niveles de expresión de la proteína IGRM, permitiendo un control preciso de la digestión de las bacterias dentro de las células. Por otro lado, la versión con T no se une al microARN y no reduce los niveles de la proteína IGRM, así que las bacterias siguen felices y contentas dentro de las células del epitelio del intestino.

Sin embargo, aún faltan explicar algunas cosas como por qué cuando se reduce la expresión de la proteína IGRM la eliminación de las bacterias intracelulares es mayor cuando uno esperaría todo lo contrario. Por otro lado, se ha observado que en las poblaciones japonesas, la misma mutación silenciosa no tiene el mismo efecto y no está asociada con la enfermedad de Crohn; pero en poblaciones africanas, la misma mutación hace que dichas poblaciones sean más sensibles a la tuberculosis. Aun falta bastante por investigar, pero, por lo menos, ahora ya sabemos que las mutaciones silenciosas pueden provocar cierto 'ruido'.


Referencia:

ResearchBlogging.orgBrest, P., Lapaquette, P., Souidi, M., Lebrigand, K., Cesaro, A., Vouret-Craviari, V., Mari, B., Barbry, P., Mosnier, J., Hébuterne, X., Harel-Bellan, A., Mograbi, B., Darfeuille-Michaud, A., & Hofman, P. (2011). A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn's disease Nature Genetics, 43 (3), 242-245 DOI: 10.1038/ng.762

Hurst, L. (2011). Molecular genetics: The sound of silence Nature, 471 (7340), 582-583 DOI: 10.1038/471582a

Imagen: Flickr @freckle_m

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