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¿Cómo hacen las células del cáncer de mama para soportar la aneuploidía?

La mayoría de las células cancerosas humanas son aneuploides, esto quiere decir que tienen un número diferente de cromosomas debido a errores en el momento de la segregación del material genético durante la mitosis. Lo extraño es que en condiciones normales, la aneuploidía es letal para la células sanas. Entonces, ¿por qué no lo es para las células cancerosas?. Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins descubrieron las bases moleculares de esta resistencia en líneas celulares del cáncer de mama humano según reportaron hoy en PNAS.

mitotic_spindle

En condiciones normales, durante la división celular, los cromosomas se distribuyen equitativamente hacia cada célula hija a través del huso acromático. Sin embargo, en las células cancerosas, es común observar que los cromosomas son segregados de manera errónea, provocando que las células hijas tengan más o menos información genética de la que deberían. Lo que en las células sanas sería algo letal, no lo es en las células cancerosas.

La principales causas de la aneuploidía en las células cancerosas son los defectos en el huso acromático, los malos alineamientos cromosomales en el centro de la célula, la mala unión de los cinetocoros a los microtúbulos, etc. En condiciones normales, estos errores provocarían la activación de genes de control del ciclo celular, los cuales detendrían el proceso de la división celular hasta corregir los errores. En las células cancerosas, los puntos de control fallan, provocando la inestabilidad cromosomal, la cual está bastante relacionada con el desarrollo de los tumores. Sin embargo, a pesar de la aneuploidía, estas células no mueren.

Estudios previos mostraron que el gen de control del huso mitótico Mps1 —también conocido como TTK— se encontraba presente en concentraciones elevadas en células de cáncer de mama comparado con las células sanas. Así que Daniel  et al. determinaron si la expresión de este gen en las células cancerosas tenían algún tipo de función celular importante, o qué pasaba si se reducía o aumentaba su expresión en células aneuploides del cáncer de mama.

Los investigadores observaron que en las células aneuploides del cáncer de mama, la concentración de Mps1 era superior que las células del cáncer de mama con el número de cromosomas normales. Al parecer, este gen mantiene la homeostasis en las célelas cancerosas. Entonces, ¿qué pasaría si se reduce la expresión de este gen en las células aneuploides?

Para responder a esta pregunta, Daniel et al. insertaron a diferentes líneas celulares cancerosas un ARN de interferencia para silenciar el gen Mps1 (Mps1-siRNA). Cuando se reducían los niveles de Mps1, las células del cáncer de mama reducían significantemente su supervivencia y crecimiento, pero los efectos no eran inmediatos. Por otro lado, cuando se reducía los niveles de Mps1 en otras líneas celulares cancerosas, la reducción en la supervivencia y el crecimiento no fue significativa. Lo mismo ocurría con las líneas celulares cancerosas no tumorigénicas. Esto indica que cada tipo de cáncer tiene sus propios requerimientos de Mps1 y otros genes de control del ciclo celular.

Sin embargo, todos estos resultados se daban in vitro. Por esta razón, los investigadores indujeron el desarrollo del cáncer y usaron otro tipo de ARN de interferencia para reducir los niveles de expresión del gen Mps1. Al analizar los tumores formados en los ratones, vieron que eran más pequeños en aquellos donde se había bloqueado la expresión de Mps1.

Mps1

Los investigadores además observaron una serie de aberraciones mitóticas en casi el 50% de células del cáncer de mama estudiadas, cuando los niveles de Mps1 eran elevados. Por otro lado, como los niveles de Mps1 se reducían casi en un 85% debido al uso del ARN de interferencia, y estos valores eran similares a los encontrados normalmente en las células no malignas, Daniel et al. concluyeron que se requerían de elevadas concentraciones de Mps1 para continuar con la mitosis en células aneuploides del cáncer de mama.

Una de las explicaciones para este efecto es que la Mps1 tiene la capacidad de bloquear la apoptosis, ya que como este gen forma parte del control del ciclo celular, está involucrado con otros genes que desencadenan las señales apoptóticas, tales como el gen Mad2. Un estudio pasado demostró que otro gen de control del ciclo celular, el BubR1, tiene la capacidad dar estabilidad a la célula después de haber sido arrestado en la mitosis a causa de algún tipo de error en alguna etapa de la división celular. Posiblemente, el gen Mps1 reduce la apoptosis de células aneuploides sobre-expresando el gen BubR1.

Por otro lado, la sobre-expresión del gen Mps1 no promueve el crecimiento celular de las células cancerosas, lo único que hace es permitir la supervivencia de las células aneuploides. En otras palabras, actúa como un estabilizador de un fenotipo maligno. Entonces, desarrollar fármacos que ataquen al nivel de este gen podría ser una buena estrategia para el tratamiento del cáncer de mama.


Referencia:

ResearchBlogging.orgJewel Daniel, Jonathan Coulter, Ju-Hyung Woo, Kathleen Wilsbach, & Edward Gabrielsona (2011). High levels of the Mps1 checkpoint protein are protective of aneuploidy in breast cancer cells Proceedings of the National Academy of Sciences : 10.1073/pnas.1007645108

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