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Extractos de cerebro de pacientes con Alzheimer pueden inducir la enfermedad en ratas

El Alzheimer es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en las personas de edad avanzada. Como su nombre lo dice, el sistema nervioso se va degenerando cada vez más con el tiempo, provocando una pérdida progresiva de la memoria  y otras capacidades mentales.

¿A qué se debe? Son muchas las proteínas relacionadas con esta enfermedad. El Alzheimer puede ser provocado por una hiperfosforilación de las proteínas Tau provocando la formación de ovillos neurofibrilares. Además, se han encontrado proteínas β-amiloide mal plegadas en los extractos de cerebros de pacientes con esta enfermedad, las cuales forman agregados proteicos. Cuando una proteína está mal plegada, no tiene una estructura tridimensional definida y pierde su función, y si no llega a ser procesada y degradada, puede generar problemas funcionales. Cuando estas proteínas mal plegadas forman agregados, pueden resistir la acción de los proteosomas que son los encargados de eliminar estas proteínas deficientes. Una vez que los agregados de β-amiloides mal plegados crecen, forman una estructura conocida como semilla, que después de un tiempo madura formando placas amiloideas.

Algo interesante que acabo de leer en un artículo publicado hoy en Science, es que estos agregados de β-amiloides mal plegados se pueden comportar a manera de priones. Para recordar, los priones son agregados supramoleculares de pequeñas glucoproteínas mal plegadas, que pueden transmitirse – como una infección – y producir enfermedades gracias a su capacidad de modificar el plegamiento de las proteínas sanas. Las enfermedades más conocidas debida a los priones es el de la famosa “vacas locas” y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (que es como la enfermedad de las vacas locas pero en los humanos).

Si estos agregados de β-amiloides mal plegados (para abreviar: ) se comportan como priones, esto quiere decir que podrían ser contagiosos. Cuando los investigadores inyectaron extractos de cerebro de pacientes con Alzheimer en los cerebros de ratas, estas empezaron a formar Aβ, tal como un prión empieza a formar agregados de las proteínas sanas. En otras palabras, las ratas contrajeron el Alzheimer. Este estudio concluyó que la formación de las placas de Aβ era facilitada por la presencia de semillas de Aβ preformadas.

amyloidPero, habían algunas preguntas que tenían que ser resueltas. ¿Es el Alzheimer contagioso como lo puede ser la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob? Si bien, nadie sería tan loco para inyectarse un extracto cerebral de un paciente de Alzheimer en su cerebro, tal vez existan otras formas de transmitirse estos Aβ. Cuando inyectaron a los ratones extractos de cerebro con Aβ por vía intravenosa, intraocular o intranasal, los ratones no mostraron signos de la enfermedad ni la formación de placas de Aβ en sus cerebros. Sin embargo, cuando se les inyectó el extracto vía intraperitoneal, los ratones empezaron a formar Aβ en sus cerebros.

Pero, ¿por qué cuando se inyectaron los extractos cerebrales vía intravenosa no causó los mismos efectos que cuando fue inyectado vía intraperitoneal? Hasta ahora esta pregunta no ha podido ser resuelta, pero los investigadores creen que las otras formas de administración podrían inducir la amiloidosis si el tiempo de incubación es más prolongado o la cantidad de semillas es lo suficientemente alta o tienen una forma especial.

Los investigadores liderados por Yvonne S. Eisele de la Universidad de Tübingen, también demostraron que el tiempo que toma en inducir la amiloidosis por vía intraperitoneal es mayor que por la periferia cerebral. Según reportan, toma de 2 a 5 meses más en inducir la formación de Aβ y se necesita de una concentración 1000 veces superior. También demostraron que sólo las β-amiloides cerebrales eran las afectadas y no las de otros tejidos adyacentes al punto de inoculación.

Los investigadores eliminaron los Aβ presentes en el extracto celular para ver si en realidad eran ellos los responsables de la inducción de la amiloidosis en los ratones sanos y no algún otro componente presente en él. Al inocular este extracto libre de Aβ en los ratones, no observaron efecto alguno. Los Aβ preexistentes eran los responsables de la formación de nuevos Aβ en los cerebros sanos.

Otros investigadores diseñaron Aβ sintéticos y los introdujeron en los cerebros de ratones sanos, tampoco observaron algún efecto. Este resultado fue similar a los obtenido con los priones. Cuando se inyectaba a una vaca con priones diseñados artificialmente, no observaron la expresión de la enfermedad en el animal. Estos resultados sugieren que la inducción de la formación de Aβ en los cerebros sanos requiere de algún factor de activación, que podrían ser lípidos o moléculas de ARN que funcionan como cofactores, o una conformación particular de los agregados amiloideos.

Otra pregunta que queda pendiente por estudio es como se da el mecanismo de transporte de los Aβ desde la región peritoneal hasta el cerebro, y como se da el transporte de la periferia hasta la masa interna cerebral. Pero, estos resultados podrían dar nuevos indicios para el diseño de drogas que bloqueen la transmisión de las Aβ al interior del cerebro o anticuerpos que capturen estos agregados en la periferia cerebral y los transporten a los proteosomas de manera específica.

Referencia:

ResearchBlogging.orgEisele, Y., Obermuller, U., Heilbronner, G., Baumann, F., Kaeser, S., Wolburg, H., Walker, L., Staufenbiel, M., Heikenwalder, M., & Jucker, M. (2010). Peripherally Applied A -Containing Inoculates Induce Cerebral  -Amyloidosis Science, 330 (6006), 980-982 DOI: 10.1126/science.1194516

Kim & Holtzman. Prion-Like Behavior of Amyloid-{beta} DOI: 10.1126/science.1198314

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